盧廣仲曾在瞿友寧的電視劇《花甲男孩轉大人》與電影《花甲大人轉男孩》中挑大梁，已好一陣子沒演戲的他，這次擔綱飾演在廣告公司工作的男主角馬克，也是全片最早確定的演員。瞿友寧解釋，「這個角色要帶點自然的衰樣，又要有親和力，我合作過的演員中，沒有比盧廣仲更適合的。他因為6年沒演戲，也很想再試試。」
由蔡亘晏扮演強悍女主管Rita，則獲瞿友寧與馬克一致認同。瞿友寧透露，「舞台劇《五斗米靠腰》裡每個演員都很精彩，蔡亘晏更是能量爆發，同時演Vivian和Rita兩個角色。但當時她主演的恐怖片《咒》大賣，我擔心她沒檔期，還好她非常喜歡原著漫畫，也覺得之前演得很過癮，所以一口答應。反而廣告公司老闆Boss一角，找了好久才相中曾國城。」
瞿友寧說，Boss這個角色年齡的演員台灣不容易找到，一度試著往香港去想，但因為疫情還是決定在台灣找，後來想到曾國城。「不過城哥沒禿頭，我曾考慮要不要跟漫畫一樣維持禿頭形象？後來為他設計禿頭的造型，但也讓他戴一頂看得出來是假髮的假髮，既有趣、也反映角色的欠缺自信。」
由於瞿友寧很喜歡中國大陸「開心麻花」公司以集體創作方式製作的系列喜劇，編導《他馬克老闆》時，雖有劇本，但到拍攝現場，也仿效「開心麻花」模式，給演員空間盡情玩耍，一起創作，還讓他們陳設辦公室裡的座位，更有歸屬感。當大家共同參與，生活感與默契一一浮現，迸出有趣的即興表演火花。
